A fidelidade da replicação do DNA, transcrição e tradução do mRNA é crítica para a homeostase. Estes processos de informação não são 100% precisos, contudo o seu erro basal é compatível com a vida, gera diversidade genética e é evolutivamente relevante. Em condições fisiológicas ditas normais, os erros de replicação, transcrição e tradução são aproximadamente de 10-11, 10-5 e 10-4, respectivamente. Este baixo nível de erro é conseguido através de vários mecanismos de “proofreading” durante síntese e de reparação pós-síntese. Desregulação dos mecanismos de reparação do DNA ou mutações que afectam o processo de “proofreading” das DNA polimerases aceleram a taxa de mutação e são uma importante causa de doenças humanas, nomeadamente de cancro. Tais mutações também produzem fenótipos de hiper-mutagénese e aceleram a evolução de atributos de patogenicidade em várias espécies de bactérias. Por outro lado, os erros de transcrição e tradução não estão bem estudados e não se conhece em detalhe as suas consequência biológicas. Contudo, a sofisticação dos mecanismos de controlo de qualidade que operam ao nível do RNA e das proteínas, nomeadamente a via “non-sense mediated mRNA decay pathway (NMD)” eucariótica, o proteasoma, o sistema ERAD e a autofagia, sugerem que os erros transcricionais e traducionais são importantes. De facto, a infidelidade do ribosoma causada por mutações em componentes ribossomais, tRNAs, factores de iniciação, alongamento e terminação, e em genes que codificam enzimas modificadoras do tRNA e do rRNA estão frequentemente associadas a doenças neurodegenerativas, cancro e miopatias mitocondriais. O(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(ais) a infidelidade do ribossoma causa tais doenças é desconhecido. Neste projecto, estudaremos a biologia da infidelidade ribossomal na levedura e faremos um estudo comparativo das respostas celulares ao erro de tradução entre a levedura e as células humanas. Estes estudos ajudarão a compreender os mecanismos de adaptação das células eucarióticas à infidelidade ribossomal, identificarão os processos biológicos activados e/ou reprimidos por ela e ajudarão a estabelecer relações de causa-efeito entre a infidelidade ribossomal a degeneração e a morte celular. As diferenças aparentes na resposta à infidelidade ribossomal entre os vários tipos de células humanas serão esclarecidas. Os métodos para monitorizar a infidelidade ribossomal in vivo e in vitro serão padronizados e novos métodos para a quantificar serão desenvolvidos. Serão usadas metodolologias avançadas de genómica estrutural, genómica funcional e de biologia celular e molecular para obter uma visão global e integrada da biologia da infidelidade ribossomal. Espera-se que este projecto contribua significativamente para compreender como é que este fenómeno biológico complexo contribui para o desenvolvimento de doenças humanas. Estes estudos ajudarão, ainda, a desenvolver novos métodos para identificar drogas para as doenças associadas à agregação de proteínas. Este projecto promoverá a Biologia do RNA e a Biologia do Genoma em Portugal através da formação avançada de 7 bolseiros de mestrado, doutoramento e pós-doutoramento e terá um impacto positivo no desenvolvimento do programa de investigação do Investigador Principal. Este fez a sua pós-graduação durante 10 anos nos Reino Unido, França e EUA, regressou a Portugal em 1999 e criou um laboratório competitivo e dinâmico na Universidade de Aveiro. Foi Investigador da Wellcome Trust e foi nomeado para uma EMBO YIP em 2001. Durante os últimos 15 anos, a sua investigação foi financiada por instituições internacionais de elevado prestígio, nomeadamente a Wellcome Trust, EMBO e Human Frontier Science Program. Tal, permitiu-lhe fazer ciência de elevada qualidade que foi publicada em revistas de reconhecido mérito, nomeadamente EMBO J. (IF= (8.67), Genome Research (IF=11.22), Genome Biology (IF = 6.6), Nucleic Acids Research (IF=6.95); Molecular Microbiology (IF=5.5); PNAS (IF=9.6; in press). (PDFs disponíveis no site www.ua.pt/ii/rnomics). Por estas razões, este projecto permitirá ao PI oferecer uma formação de elevada qualidade a jovens cientistas Portugueses.