O projeto PORP2PS tem como objetivo principal desenvolver novos derivados baseados na conjugação de macrociclos porfirínicos facilmente acessíveis com sais de trifenilfosfónio e explorar a sua eficácia como fotossensibilizadores (PS) não imobilizados e imobilizados na inativação fotodinâmica (PDI) de microrganismos (MO) patogênicos, nomeadamente os multirresistentes (MDR).
Atualmente, um dos maiores desafios para a saúde pública está associado à resistência aos antibióticos, devido à prescrição inadequada e ao uso excessivo de antibióticos, com o consequente aumento do número de infeções por bactérias e vírus MDR. Combater essas ameaças é uma prioridade de saúde pública que requer uma abordagem global colaborativa em todos os setores. A PDI é apontada pela comunidade científica e médica como uma alternativa promissora e eficiente ao uso de antibióticos.
Derivados porfirínicos adequadamente modificados podem atuar como agentes antimicrobianos de largo espetro, após serem devidamente ativados por luz visível na presença de oxigênio molecular, tendo como alvo vírus, fungos e bactérias MDR. Está bem reportado que bactérias de Gram-(-) são menos suscetíveis à PDI do que bactérias de Gram-(+) devido à sua parede celular mais complexa. Esta limitação pode ser superada usando PS carregados positivamente (em alternativa a PS neutros e aniónicos) capazes de desestabilizar a organização da parede celular através de interações eletrostáticas e, consequentemente, facilitar a atuação do PS. A maioria destes PS pode ser obtida através da pós-funcionalização de porfirinas naturais através de rotas sintéticas complexas, ou pelo uso da 5,10,15,20-tetraquis(N-metil-4-piridínio)porfirina (TMPPy) e análogos, limitando as abordagens sintéticas disponíveis para melhorar a eficiência dos PS. Geralmente, é restrito à alquilação com grupos alquilo de porfirinas neutras contendo unidades piridílo ou amina.
Os sais de fosfónio têm sido amplamente estudados como antitumorais, mas também como antimicrobianos de amplo espectro devido ao seu caráter relativamente lipofílico.
O PORP2PS propõe soluções ao nível das estruturas dos derivados porfirínicos que se espera venham a permitir avanços significativos na utilização dos novos compostos/materiais foto-antimicrobianos na inativação fotodinâmica de microrganismo, e ter um elevado impacto nesta área emergente. O projeto PORP2PS visa acoplar macrociclos porfirínicos com sais de trifenilfosfónio (TPP+) e explorar o efeito simbiótico de ambas as unidades na inativação de MO patogênicos. Metodologias simples envolvendo reações de alquilação, substituição nucleofílica, amidação, esterificação ou “click chemistry” serão exploradas na conjugação de ambos os núcleos bioativos. O núcleo porfirínico terá capacidade de gerar espécies reativas de oxigénio (ROS) enquanto a unidade fosfónio terminal atuará como disruptor da membrana bacteriana por interação com a membrana lipídica, esperando-se desta forma um elevado efeito antimicrobiano.
Além disso, como a carga positiva será introduzida pelo núcleo TPP+, a abordagem proposta possibilita o uso de outros grupos funcionais além dos anéis piridílo, aumentando significativamente a versatilidade sintética e a biblioteca de foto-antimicrobianos adequados para a aplicação alvo.
O uso de cadeias poliéter e poliamina como espaçadores ligando os núcleos porfirina e TPP+ pode levar a conjugados com melhor solubilidade em meio aquoso, reduzindo a possibilidade de agregação. Além disso, se necessário, a cationização das cadeias poliamina permitirá, aumentar o número de cargas positivas e, consequentemente, melhorar a atuação do PS.
Espera-se que os novos PS porfirina-TPP+ produzam grandes quantidades de ROS, nomeadamente oxigênio singleto, e que a combinação desta propriedade inerente dos derivados porfirínicos com as propriedades antimicrobianas das unidades TPP+ induza um efeito simbiótico conduzindo a moléculas foto-antimicrobianas altamente eficazes, capazes de fotoinativar eficientemente bactérias de Gram-(+) e de Gram-(-) multirresistentes.
A imobilização dos novos PS é um requisito essencial para tornar sua aplicação mais prática e ambientalmente viável. Assim, os novos PS com as características mais promissoras para atuarem como agentes foto-antimicrobianos serão imobilizados covalentemente ou não covalentemente em matrizes sólidas. A sua ancoragem em nanopartículas (NPs) magnéticas e/ou o seu uso como agentes dopantes em filmes ou hidrogéis à base de polissacarídeos (amido, celulose e quitosana) de baixo custo, reutilizáveis, e ecológicos, permitirá a preparação de novos materiais fotoativos baseados em matérias-primas acessíveis, de baixo custo e ecológicas. Espera-se que o uso de PS suportados permita uma fotoinativação rápida e eficiente.
Antecipa-se que a qualidade, experiência, conhecimento e interdisciplinaridade da equipa envolvida no projeto PORP2PS permita a obtenção de compostos/materiais promissores com propriedades antimicrobianas.
